大脑中约有860亿个神经元，它们形态各异、连接复杂，共同构成支撑感知、记忆、思维和行为的神经网络。然而，一个长期困扰脑科学领域的核心问题是：神经元的功能、结构和分子特征这三者之间，究竟是如何关联与塑造的？
北京时间18日深夜，国际学术期刊《细胞》（Cell）发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的最新研究成果。由王凯研究员和徐圣进研究员领导的团队首次实现了神经元功能、结构和分子三种关键信息的整合解析，建立了全球首个单神经元三模态分析平台，为理解神经元功能形成机制提供了全新的研究工具。
东方IC 图
神经元三模态联合解析为何困难
长期以来，科学家主要从三个维度研究神经元。功能研究告诉我们神经元在处理什么信息；结构研究描绘神经元如何连接形成神经环路；分子研究则揭示神经元属于什么细胞类型、表达哪些基因。
然而，这些数据如同散落的拼图碎片，彼此间缺乏联系。如果把神经元比作一个人，过去科学家或许知道他的职业、住址或爱好中的某一项，却无法确定这些信息是否属于同一个人。正如美国脑计划主任倪约翰（John Ngai）在前不久发表的评论文章中所言：单模态数据之间的割裂，限制了我们对大脑更深层次的理解。
因此，如何在同一个神经元上同时获得功能、结构和分子信息，是当前的研究和技术前沿，但多模态联合解析面临关键技术困难。
“首先，各模态测量技术之间存在技术冲突，难以兼容；其次，全脑结构重构与分子特征解析分属不同技术体系，单个实验室往往难以同时掌握；此外，经过三个模态、数十道工序、历时两个多月后，总成功率通常大幅衰减。”王凯表示，技术壁垒犹如三座大山，横亘在人类进一步理解大脑的道路面前。
破解技术瓶颈，在完整鼠脑中实现高精度追踪
新民晚报记者了解到，为实现这一“不可能的任务”，研究团队经过近九年的攻关克难，发展出三大核心技术。
首先是建立一套兼容的多模态解析流程——团队创造性地发明了二次病毒注射技术，解决了功能成像与结构成像之间的标记冲突，并开发了柔性窗口技术，让小鼠在完成功能记录后，仍能进行二次标记；同时，通过完整鼠脑透明化成像技术，绕开了传统切片法对后续分子检测的致命影响，确保了细胞三维空间信息的完整。
在此基础上，为了实现不切割的完整鼠脑高分辨成像，团队自主研发了并行化双光子成像技术。这项技术如同一次派出8个“侦察兵”同时扫描不同深度，将单个鼠脑的成像时间从1个月压缩至100小时，同时能够容忍样本深处难以完全透明的缺陷，稳定、高速地解析神经元跨越整个大脑的精细投射。
在分子解析方面，团队开发厚组织三维空间转录组技术（2cEASI-FISH），通过组织膨胀、信号链式放大、双色编码等创新方法，实现单个RNA分子的三维精准定位成像。
凭借这套强大的平台，团队在小鼠初级视皮层中成功获取了141个神经元的“三模态”数据集。
为脑疾病精准调控提供新抓手
依托这一平台，研究团队获得了一系列重要发现。研究发现，神经元的功能并非单纯由基因表达或形态结构决定，而是由分子特征、细胞形态以及神经环路连接共同塑造。当结构和分子信息结合后，对神经元功能的预测能力显著提升。
研究还发现，RNA在细胞内部的位置分布本身就是一种全新的生物学信息。同样的基因，即使表达量相同，如果分布在不同亚细胞区域，其对应的结构和功能也可能完全不同。
此外，研究团队还发现了一类同时表达兴奋性和抑制性神经元标志物的特殊细胞，并揭示其与特定视觉刺激响应之间的关系，为理解神经元分类和信息处理机制提供了新的线索。
王凯表示，这项成果的重要意义不仅在于基础科学发现，更在于为未来精准脑调控提供了导航图。很多脑调控和疾病治疗都需要靶向特定功能的神经元群体，而三模态整合技术有望帮助科学家通过分子和结构特征来精准锁定具有特定功能的神经元群体，从而实现更精准的神经调控。
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